基于医院信息系统数据的舒血宁注射液对肾功能影响的临床实效研究

对照组）的住院患者信息，主要包括一般信息、医嘱记录、实验室理化指标等。数据规范化分析前对数据统一进行规范化^[4]。

1.2数据纳入标准

选取年龄在18～80岁的患者。使用舒血宁注射液前后7 d都至少有一次 Scr，BUN检测者，若该时间段内有多次检测则选取距离开始用药前最近的1次检测与停止用药后最近的1次检测。

1.3结局指标

本研究选取实验室理化指标Scr，BUN作为结局指标，以Scr，BUN检测值高于该数据正常范围的200%作为判断其是否发生异常变化的依据。若患者使用舒血宁注射液前正常，但用药后异常，或者使用舒血宁注射液前异常，用药后异常程度增加，则记录该患者为“异常”；用药后指标正常，则记录该患者为“无异常”；若用药前后都异常，但用药后异常程度减小，也记录该患者为“无异常”^[5]。

1.4数据提取流程

舒血宁注射液对肾功能影响的数据提取流程见图1。

1.5分析方法与统计软件

采用分层分析、经典logistic回归、generalized boosted models（GBM）加权倾向评分logistic回归、带协变量的GBM倾向评分加权logistic回归；统计软件为SAS软件9.20，R软件2.15。

2结果

2.1基线情况

通过纳入排除标准，满足舒血宁注射液对血肌酐影响分析的病例共6 477例，其中舒血宁组共2 867例，对照组3 610例，男性患者3 873例，女性患者2 604例，男女比例为1.49∶1。舒血宁组平均年龄为61.95岁，对照组的平均年龄为62.07岁，2组年龄无明显差异。满足舒血宁注射液对血尿素氮影响分析的病例共6 315例，其中舒血宁组共2 794例，对照组3 521例，男性患者3 786例，女性患者2 529例，男女比例为1.50∶1。使用舒血宁组的平均年龄为63.36岁，对照组的平均年龄为61.81岁，2组年龄无明显差异。

舒血宁注射液临床主要治疗的疾病为冠心病与脑梗死，本研究前期研究发现，舒血宁注射液临床使用中14.80%的患者为脑梗死患者，14.57%的患者为冠心病患者，18.23%的患者患有高血压病，11.20%患者患有糖尿病^[6]。患者具体入组情况见表1。

2.2基于GBM倾向性评分法对混杂因素的控制

本研究的数据来自于HIS数据库，而这些数据都是源于回顾性病例，没有进行前瞻性的设计与随机化处理，因此使用舒血宁组和对照组之间存在许多协变量，这些协变量对2组之间的随机分配产生一定的影响。利用倾向性评分法（可以处理非随机化研究数据、控制或平衡混杂偏倚，使研究结果接近随机对照研究效果的一种有效的统计方法）^[7]均衡混杂因素，控制混杂偏倚，使2组更具有可比性。

2.2.1各个混杂因素对处理组分配的相对影响程度根据提取数据的实际情况以及医学背景，考虑57个与分组变量和安全性结局可能有关的所有混杂因素（协变量）。具体变量包括病例的年龄、性别、职业、入院病情、住院天数、费别、总费用，以及在其理化指标测定期间内的合并用药（频数前50种）。根据倾向性评分的GBM算法，得到各个混杂因素对处理组分配的相对影响程度，相对影响程度越大，表示该协变量作为混杂因素对分组的随机分配影响越大。对分析影响较大的是薯蓣皂苷片、地塞米松和门冬氨酸钾镁等药物的使用见表2。

2.2.2倾向性评分法平衡混杂因素通过倾向性评分的方法将影响Scr，BUN的因素进行平衡，倾向性评分前后前后的效果见图2。图2显示加权前多数P接近0，说明这些协变量在2组之间有显著地差异；加权后P沿45度的直线，即[0，1]均匀分布，说明大多数协变量在2组之间差异不显著，与随机试验中通过检验接受2组协变量的无差异分布的情况相似。由于篇幅有限，因此以Scr分析为例，加权前后的协变量特征、K-S检验统计量和相应P见表3。

2.2.3logistic回归分析的对比虽然经过倾向性评分调整后，仍有是否使用薯蓣皂苷片、氢氯噻嗪、益心舒胶囊、氯化钾、果糖等协变量未被完全平衡。为了更好地说明舒血宁注射液对肾功能指标Scr，BUN的影响，分别建立3种模型，3种估计方法对肾功能的平均处理效应见表4。其中方法3（将未平衡的协变量纳入GBM倾向评分加权后的logistic回归）对Scr影响的分析，纳入的协变量是薯蓣皂苷片、氢氯噻嗪；对BUN影响的分析，纳入的协变量为薯蓣皂苷片、益心舒胶囊、氯化钾、果糖。

2.2.4敏感性分析虽然倾向评分加权可以调节纳入分析的57个协变量，但不能调节未纳入的因素即潜在偏倚。潜在偏倚的存在会导致估计出来的权重和平均处理效应有误差。潜在偏倚无法从数据中估计，但是可以通过敏感性分析来检验或评估研究结果对潜在偏倚的敏感程度^[8]。大多数协变量的都不大，且它们对应的都很小，则说明平均处理效应估计对潜在偏倚不敏感，暗示着本研究可能不存在没有观测到的变量，见表5。提示本研究可能不存在没有观测到的变量。

3讨论

基于现有数据分析使用舒血宁注射液可能导致肾功能某些指标改变Scr主要由肾小球滤过排出体外，肾小管基本不重吸收且排泌量也较少，因此Scr的浓度主要取决于肾小球的滤过功能。然而BUN的生成取决于饮食中蛋白质摄入量、组织蛋白质分解代谢及肝功能的情况，主要经肾小球滤过随尿排出，正常情况下30%～40%被肾小管重吸收，故影响血尿素的因素很多。有研究发现萜与内酯类可引起肾小管上皮浊肿、间质内淋巴细胞增多等^[9]。本研究采用倾向性评分的方法调整了混杂因素在使用舒血宁注射液和对照组之间的差异，使2组患者的基线情况接近随机分配试验设计的效果。分析结果显示基于现有的数据未发现舒血宁注射液对于Scr有不良影响，然而发现舒血宁注射液可能导致BUN发生异常变化。其原因可能与银杏叶提取物中含有内酯类对肾小管间质损害有关；另一方面血尿素氮受多种因素的影响，而HIS数据库中许多对BUN影响的信息未被记录，因此需进一步研究以明确原因，然而在临床应用过程中，仍需注意舒血宁注射液对一些老年人及肾功能不全的人的影响，尤其需对舒血宁注射液临床使用加以规范，对于其用法及合并

用药也应加以控制，以减少对肾脏的损害作用^[10]。

本研究数据来源于全国20家大型三甲医院的HIS数据库，HIS数据作为回顾性、观察性、事务型数据，存在大量混杂因素、数据量大、信息量多等问题。GBM倾向性评分法作为一种均衡基线的新方法，可将多个协变量综合为1个值来分析，能较好的均衡两对比组之间混杂变量的分布，从而达到控制混杂偏倚的目的^[11]。HIS数据分析中采用倾向性评分法，结果更接近于临床实践，研究结论更具有可靠性。但倾向性评分法有其缺陷，其缺陷在于不能平衡未被观测或未被发现的潜在偏倚，因此要求研究者在使用此方法前，尽可能的搜集全所有的混杂因素。

舒血宁注射液临床使用对肾功能损害的报道较少，本研究结论是基于非随机化的回顾性研究，且属于观察性研究范畴，在分析中尚未考虑疾病因素及用量较少药物的影响，同时还有未测量到的因素可能对结局造成影响，因此本研究结论可作为临床参考，并为深入进行前瞻性研究及机制研究提供线索，但不能作为因果判断的依据。

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