血清VDBP、IL-8、sTWEAK与尿VDBP早期诊断糖尿病肾病的价值

摘要：糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见、最严重的并发症之一。确切发病机理较复杂，目前尚未阐明。传统的DN诊断标记物为：血清尿素氮、肌酐、尿蛋白、肾小球滤过率等，目前临床中DN患者多数因未及时干预血糖波动或治疗不当可致终末期肾病，导致肾脏病理损害不可逆，并大幅提高医疗费用，故对于早期诊断DN挑战很大。目前研究发现存在相关生物标记物：血清VDBP、IL-8、sTWEAK与尿VDBP皆有可能成为DN早期诊断的可靠检验指标。本文就上述生物标志物早期诊断DN进展做一综述。

关键词：糖尿病肾病;早期诊断;生物标志物

中图分类号：R587.2;R692                              文献标识码：A                            DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.013

文章编号：1006-1959（2019）09-0038-03

Abstract：Diabetic nephropathy （DN） is one of the most common and serious complications of diabetes. The exact pathogenesis is more complicated and has not yet been elucidated. The traditional DN diagnostic markers are： serum urea nitrogen， creatinine， urinary protein， glomerular filtration rate， etc. At present， most of the DN patients in the clinic are not affected by blood glucose fluctuations or improper treatment can cause end-stage renal disease， leading to renal pathological damage. It is irreversible and greatly increases medical expenses， so it is very challenging for early diagnosis of DN. At present， it is found that there are related biomarkers： serum VDBP， IL-8， sTWEAK and urinary VDBP may be reliable indicators for early diagnosis of DN. This article reviews the progress of early diagnosis of DN in biomarkers.

Key words：Diabetic nephropathy;Early diagnosis;Biomarkers

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）为糖尿病常见的微血管并发症之一，是由肾小球和管状结构及其功能改变引起的一种进行性肾脏疾病，是导致终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的主要原因之一[1]。糖尿病的确切病理生理机制尚不清楚，但已经证明炎症反应和氧化应激都是其发生发展的重要因素;糖尿病患者高血糖长期失控可导致微血管和大血管并发症[2，3]，主要肾脏病理改变为肾小球肥大，系膜基质扩张，基底膜明显增厚，导致结节性或弥漫性肾小球硬化，进一步形成ESRD[4]。因此良好的血糖控制可以延缓肾脏病变恶化，减少ESRD的发生。

微量蛋白尿（microalbuminuria，MA）作为目前临床中DN的诊断指标，其早期诊断DN敏感性和特异性仍不佳，且MA还可能在其他疾病如高血压、炎症、心血管等疾病中出现[5，6]。对于早期诊断和评估DN的疾病进展，目前具有更好敏感性和特异性的诊断标准，仍未达成一致。DN的临床诊断与组织学特征密切相关，尽管目前临床上肾脏穿刺术相对较安全，但仍为一种侵入性检查方法，且存在一定临床风险。故鉴于其诊断特异性较低，发现新的无创的早期诊断DN的生物标志物至关重要。目前临床中DN患者治疗宜早期诊断、早期干预血糖波动;当出现MA均已存在肾脏损害，导致疾病发展不可逆，失去早期治疗价值，导致肾功能进一步恶化，故早期诊断DN极大有利于疾病管理，延缓DN进展。

1维生素D结合蛋白

维生素D结合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP）为gc-球蛋白，是一种58 kDa糖蛋白，作为血浆维生素D及其代谢物的主要载体蛋白，支持活性1，25-二羟维生素D[1，25（OH）2D]及其前体25-羟维生素D [25（OH）D]的生物利用度，最重要的作用是维持维生素D的生物活性[7，8]。VDBP作为25-（OH）VitD3/VDBP复合物被巨噬细胞介导的内吞作用重新吸收，并被近端小管上皮细胞分解代谢，有助于降低其尿排泄水平[9]。糖尿病患者大多在正常蛋白尿情况下已经出现肾小管的损害，且临床上已经证明尿VDBP的排泄与管状功能障碍有关。据 Mirkovic" K等[10]发现大鼠蛋白尿肾病模型中肾损伤后早期尿VDBP排泄增加，并与独立于蛋白尿的小管间质炎症和纤维化有关。最近相关研究表明[11，12]，1型糖尿病（T1DM）或2型糖尿病（T2DM）伴正常蛋白尿、微量蛋白尿、大量蛋白尿患者尿VDBP均增高，但因缺乏大量实验证据支持，暂不能明确其早期诊断意义。Shoukry A等[13]研究表明，DN患者尿VDBP随着肾损伤的严重程度增高而增加，与肾小管和炎症标志物相关。同时与健康对照组比较，随尿蛋白逐渐升高，DN患者的尿VDBP水平显著升高，且呈正相关。根据Kalousova M等[14]的推测，尽管尿VDBP增加，但同时血清VDBP亦有所增加，这一发现表明血清VDBP增加可作为尿VDBP升高的一种代偿机制。糖尿病患者的特点为低度慢性全身炎症，DN患者一定程度上因体内炎症反应导致血清VDBP水平提高，亦为对促炎性状态的反应[15，16]。故临床中血清、尿VDBP检测有望作为糖尿病肾病早期诊断的生物标志物。

2血清白介素8

慢性炎症反应在DN的发展中有重要作用，糖尿病患者长期血糖波动，可引起微血管炎性反应和纤维化的形成，促炎细胞因子和由白细胞分泌的多种趋化因子可直接引导后者进入肾脏，触发一种新的循环炎症反应，形成过量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）[17]，加重肾脏损害。Hidalgo MA[18]等的研究显示血清白介素8（serum interleukin 8，IL-8）可刺激中性粒细胞，显著促进人肾系膜细胞增殖，此外，根据上述发现可进一步推测人肾系膜细胞增殖可致肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）增厚，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降，致肾功能异常，促进DN的发展。Perlman AS等[19]研究表明，血清IL-8在肾损伤患者肾功能显著下降之前升高，限于实验的局限性，肾功能显著下降过程血清IL-8升高动态暂不明确。同时，Liu SY等[20]研究认为与正常健康对照组比较，随尿蛋白逐渐升高，DN患者的血清IL-8水平逐渐升高，血清IL-8为大量蛋白尿和微量蛋白尿的独立危险因子。故血清IL-8有早期诊断DN的临床价值，成为早期诊断DN的潜在的生物标志物。

3血清可溶性肿瘤坏死因子样细胞凋亡弱诱导因子水平

近年研究发现，炎症因子在DN发病过程中承担重要作用。可溶性肿瘤坏死因子的变化，如细胞凋亡水平的弱诱导因子，即可溶性肿瘤坏死因子样细胞凋亡弱诱导因子（soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，sTWEAK）水平也备受关注。对于大多数的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）成员来说，在呋喃蛋白酶水解蛋白裂解后，这种微调蛋白质作为膜结合细胞凋亡水平和可溶性细胞凋亡水平存在，这两种形态都具有生物活性，可与唯一的信号转导受体成纤维细胞生长因子诱导14（Fn14）结合[21]。但据相关研究[22]发现血清sTWEAK水平与Fn14负相关，Fn14在肾固有细胞中表达，包括系膜细胞、足细胞和内皮细胞，在肾脏损害过程中，如存在急性或慢性炎症可导致Fn14水平增加，血清sTWEAK下降。根据最近一项前瞻性病例对照研究[22]，血清sTWEAK水平降低可用于预测T2DM，与健康组相比，T2DM组血清sTWEAK水平较低，提示血清sTWEAK浓度与T2DM有关;且在免疫系统介导的组织损伤和疾病的病理生理学研究中发现，其可促进细胞增殖、分化、凋亡和炎症反应，随着肾功能减退sTWEAK水平逐渐降低，故可作为肾脏功能的一种保护因子[23]。Liu SY等[20]研究表明，与健康对照组比较，随尿蛋白逐渐升高，血清sTWEAK水平逐渐下降。故其有DN早期诊断的临床价值，有望成为潜在的无创生物标志物。

4总结

近年来，尽管在临床中尿蛋白指标被广泛使用来诊断DN，但在DN早期阶段尚无可预测的生物标志物反应肾脏的损害程度，上述相关早期DN诊断生物标志物皆与早期肾功能损害密切相关，且较微量蛋白尿更早预测肾脏损害。故其对于DN早期诊断意义重大。

DN作为血管性疾病，其疾病发生发展过程中存在血管损害，而血清IL-8、sTWEAK均通过血管损害和受体转导导致DN。尿VDBP均参与尿路损伤，经多数研究发现，糖尿病患者出现尿蛋白之前已经存在GBM和肾小管间质的损害，且血糖长期未得到良好控制，肾脏损害将继续发展。DN发生发展整个过程皆伴随炎症因子的作用，血清IL-8可在DN早期病程中升高以反应肾脏早期损害。血清 sTWEAK水平作为T2DM患者病情进展的独立保护因子。血清IL-8随着DN患者肾损伤的加重而升高。血清sTWEAK浓度与DN患者血清IL-8、蛋白尿呈负相关。故提示血清IL-8和sTWEAK在DN的发展中起重要作用。且认为血清IL-8和sTWEAK水平可用于DN损伤的早期评估，并可作为T2DM进展的生物标志物。而VDBP作為结合蛋白，被肾近曲小管上皮细胞分解代谢，DN早期肾小管能就已经开始出现损害，而血清VDBP增加作为一种代偿机制，故可作为早期DN诊断标志物，有望为临床提供早期诊断DN的新的生物标志物。

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收稿日期：2019-1-31;修回日期：2019-2-18

编辑/肖婷婷

作者简介：余世纪（1990.12-），男，江西上饶人，硕士研究生，住院医师，主要从事糖尿病肾病早期诊断方面的研究

通讯作者：苏晓清（1960.1-），男，江西萍鄉人，硕士，主任医师，教授，硕士研究生导师，院长，主要从事糖尿病并发症研究