乳腺癌新辅助化疗疗效及其判断方法

[摘要] 越来越多乳腺癌患者选择进行术前新辅助化疗,与传统辅助化疗相比,新辅助化疗有其独特的优势。作者综述了新辅助化疗疗效,包括疗效评价系统、化疗前后的变化和化疗反应的评估。

［关键词］ 乳腺癌; 新辅助化疗; 化疗反应; 腋窝淋巴结转移； 综述

［中图分类号］ R737.9 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1671-7256(2011)02-0237-04

doi：10.3969/j.issn.1671-7256.2011．02.041

乳腺癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NACT),指的是彻底切除肿瘤前先进行系统性药物治疗,最初作为标准治疗方案用于炎性乳腺癌和无法手术的局部进展期乳腺癌［1-2］。乳腺癌术前主要通过细针抽吸确诊,因此肿瘤病理信息很有限,如肿瘤的分类、分期。现在,术前乳腺肿块活检,前哨淋巴结活检和影像学检查(如磁共振成像)越来越普及,显著提高了术前肿瘤分类分期的准确性；因此,对越来越多乳腺癌患者采取了术前化疗［3-5］。

1 乳腺癌新辅助化疗疗效

乳腺癌新辅助化疗有助于提高化疗疗效：乳腺癌发生发展过程中病灶周围发生血管重塑,大量微小血管增生；术前进行NACT,肿瘤局部丰富血供尚未受到手术破坏,可提高化疗局部疗效。另外,除了治疗大体可见病变,NACT还为微小转移灶提供早期治疗机会,防止因局部治疗而延误系统治疗的时间。所以,目前NACT已经是局部进展期乳腺癌(locally advanced breast cancer， LABC)和炎性乳腺癌(inflammatory breast cancer， IBC)的标准治疗方案。

NACT对存活率的影响目前尚无明确的定论。有研究表明：新辅助化疗和辅助化疗相比对患者的存活率没有明显改善。最近一项比较术前新辅助化疗与术后辅助化疗的研究表明：(1) 50岁以下乳腺癌患者无病生存率(disease-free survival， DFS)(HR 0.85，P=0.09)和总生存率(overall survival， OS)(HR 0.81，P=0.06)均上升；(2) 16年随访期间,术前新辅助化疗组的DFS(44%)和OS(61%)都高于术后辅助化疗组(DFS 38%，OS 55%)；(3) 无论年龄大小,所有5年无事件的患者中,接受术前新辅助化疗者DFS(HR 0.85，P=0.09)高于接受术后辅助化疗者(HR 0.81，P=0.053)。

除了潜在提高存活率的可能,新辅助化疗还有助于降低肿瘤分期、增加保乳手术的可能。NSABP B-18试验中,T2期病人新辅助化疗后肿瘤缩小,肿块切除术/乳房切除术比从60%/40%降到68%/32%。最近一项研究表明,HER2阳性的T3/T4期患者接受结合曲妥珠单抗的联合新辅助化疗方案后,肿瘤平均体积从7.75 cm降低到2.20 cm,肿块切除率达43.7%。

新辅助化疗主要有如下的优势：（1） 在体试验,快速评估系统治疗疗效,直接评价个体反应。临床反应好的患者长期无疾病生存率和总体生存率均高于反应差的患者；病理完全缓解(pathologic complete remission， pCR)的患者,即乳腺和淋巴结没有残余浸润性肿瘤的患者,预后极好。这就提示我们乳腺癌患者对NACT临床反应能用于评估化疗疗效。特别是早期治疗无明显变化的患者,肿瘤对NACT的反应为后期调整治疗方案提供重要临床依据。（2） 增加保乳手术的可能性：大部分研究中NACT能缩小肿瘤体积,使一部分本来达不到保乳手术标准的患者通过NACT后符合保乳手术标准,从而能保留乳房的形态功能,减少手术创伤,避免巨大瘢痕、乳房缺失及由此造成的巨大生理缺陷和心理伤害。（3） 肿瘤对NACT的反应可用作临床试验的短期参考点。手术切除肿瘤后,临床试验参考点只有复发或者死亡。一方面,这些不良事件通常要经过很长的随访时间,也许很多年甚至几十年都不会发生；另一方面,无法判断无不良事件的患者是由于术后系统辅助化疗的原因还是手术彻底切除肿瘤的缘故。与此相反,肿瘤对NACT的反应数月内便能提供重要信息,用较少的患者较短的时间获得治疗方案的较快的评估。

2 评价新辅助化疗的效率

新辅助化疗前,对确诊的乳腺癌患者须行一系列检查来评估病情,对肿瘤进行分期分型,主要包括肿瘤标志物、乳腺X线、乳腺或腋窝超声和磁共振(MRI)等等。局部进展期乳腺癌(LABC)患者须检查潜在转移灶,如全身和(或)局部骨扫描、肝脏超声、胸部X线等等。

确实,患者的存活率是评估任何治疗最重要的参考点,但评估肿瘤对NACT的反应也很关键：如果肿瘤无明显反应(缩小),应该考虑调整原治疗方案；另外,这些评估还能提供重要的预后信息。目前反应评估主要使用临床完全反应(clinical complete remission， cCR)和病理完全反应(pCR)两个参考点。

乳腺癌cCR通常定义为新辅助化疗后体检或影像学检查未发现明显疾病。值得注意的是,乳腺X线用于评估NACT反应假阴性较大,精确度较小；体检或影像学检查常常高估NACT反应,获得的cCR常高于pCR。腋窝淋巴结体检是乳腺癌患者疾病分期的另一种有效方式,目前在淋巴结转移灶评估中越来越多地使用PET。一项T3或T4M0期乳腺癌患者(n=45)的前瞻性临床研究表明,体检和PET都有高度特异性,但灵敏性较低。也就是说,虽然这些检查很有效,但不能代替病理检查。

乳腺癌pCR通常定义为组织病理学检查未发现明显残余肿瘤,常预示着较高的存活率。性激素受体状态等因素对NACT获得pCR有一定的预测作用：ER阴性患者常比阳性患者更有可能获得pCR。雌激素受体阳性患者以蒽环类抗生素为基础的化疗pCR为1.2%到14.3%,而阴性患者为7.1%到54.5%；但是,该分析中肿瘤HER2状态未知[6]。

3 新辅助治疗引起的变化

虽然乳腺癌新辅助化疗药物有很多不同组合,但大部分肿瘤患者接受NACT后都能观察到如下一些典型改变。

3.1 肿瘤大小

NACT能缩小原发肿瘤大小：NACT反应较小的患者常能通过触诊明确肿瘤的大小；但显著反应者,因为肿瘤细胞学改变和肿瘤间质软化、结缔组织增生等变化都较大,往往较难通过触诊明确肿瘤大小,一些完全反应的病例甚至大体检测无法发现原发肿瘤灶。

3.2 细胞学

NACT后即使肿瘤大小没有明显变化,肿瘤细胞数一般也会减少,减少程度与临床反应及预后有关［7-8］。NACT后仍然是连续性肿块的肿瘤,可以通过整体肿瘤的大小来估测肿瘤细胞数。治疗反应明显的肿瘤往往肿瘤细胞已不连续存在,而是在瘤床中残留了一些肿瘤细胞团,因此肿瘤细胞数估测比较困难。癌组织治疗前细胞数差异也很大,如果治疗前能估测肿瘤细胞数目,那么治疗后细胞数的变化就比较容易评估。

3.3 组织学表现和肿瘤分级

比较NACT前活检标本和NACT后手术切除标本表明,大部分肿瘤接受NACT后,除了细胞数目的减少,没有其他明显改变。NACT可引起残留癌细胞形态的改变,一些肿瘤可能出现级别变高的肿瘤细胞,少数病例也可能出现肿瘤细胞的级别降低［2,7-8］；但是目前还不清楚这种治疗引起的组织学和细胞学变化是否与临床结果有关,也不清楚是否是重要的预后因子。另外,一些肿瘤中原位癌和脉管癌栓比侵袭基质的癌组织耐药性更强,但是原因尚不清楚［7］。

3.4 肿瘤标志物

总的来说,NACT前后肿瘤标志物保持不变［9］,少数有差异的病例考虑实验室检测误差、污染和肿瘤异质性等因素造成。一些辅助治疗方案确实能改变肿瘤标志物的表达：芳香化酶抑制剂治疗后孕激素受体常丢失,但他莫昔芬就没有这现象［10］；HER-2/neu表达新辅助化疗后很少改变［11］,但曲妥珠单抗(trastuzumab,赫赛汀herceptin)治疗能减少其表达,目前还不能确定这一改变是因为HER2/neu阳性肿瘤细胞的基因表达下调还是因为HER2/neu阳性肿瘤细胞的数目减少。最近一项研究［12］中420名接受NACT的患者中98名(23%)免疫组化显示性激素受体状态改变：145名性激素受体最初为阴性的患者中61名(42%)接收NACT后受体变成阳性；与受体阴性状态未改变者相比,阳性改变者整体存活率较高。Ki-67(MIB-1)的变化则可用于评估治疗反应,特别是以抑制增生为主要目的的内分泌治疗；但是这些治疗后完全病理缓解还不常见,而且内分泌治疗后增生的改变和存活率也没有相关性。

3.5 淋巴结的变化

对接受新辅助化疗的患者来说,淋巴结状态是最重要的预后因素；但是淋巴结疗效评估更加复杂,如果唯一的阳性淋巴结在NACT前的前哨淋巴结活检时已被切除,那么就无法进行淋巴结疗效评估。这也提示我们,对计划行NACT的患者,如果体检或影像学检查发现可疑腋窝淋巴结,更倾向于进行细针抽吸,而不切除活检。淋巴结对NACT的反应一般和乳腺相似,乳腺和腋窝淋巴结完全缓解的患者总体生存率和无病生存率都显著提高［13］。有证据显示,患者淋巴结达到病理完全缓解者,乳腺病理完全缓解的预后意义很小甚至没有意义［13-16］。

同一个病人的所有淋巴结转移灶对NACT的反应并不一定相同。一些化疗反应好的淋巴结转移灶甚至会没有任何早期肿瘤的痕迹或者有很少残余肿瘤的纤维瘢痕,而其他淋巴结可能仍有大转移灶。淋巴结转移灶大小的重要性取决于患者是否接受过NACT治疗。NSABP B-18［2］9年的随访表明，未进行NACT的患者中淋巴结阴性或有微小转移灶者(<1.0mm)生存率相同,而有宏观转移灶者生存率显著降低；但接收NACT后,淋巴结微小转移和小转移(<2.0mm)者的生存率和宏观转移者相似,而比阴性者显著降低。也就是说,NACT后小淋巴结转移灶的预后意义和有相同发现但没有接受NACT患者不同,其淋巴结微小转移灶很可能是对NACT部分反应的宏观转移灶演变而来的。

4 评估治疗反应

除了手术前进行完整化疗的典型新辅助治疗,还有一些诊断和彻底手术期间的短期治疗方案(比如几周,而不是几个月),而只使用内分泌药物的NACT治疗可能需要更长的时间来产生最大反应。因此,不同方式的治疗要求有不同的肿瘤反应分类体系。虽然病理反应的分类标准还没有确立,但大部分研究表明肿瘤对NACT的反应程度与生存率有明显相关性。

临床体检和影像学检查能有效评估肿瘤对NACT的反应,在NACT期间有效地监测疗效，但也常常低估或高估残余肿瘤。所以,手术切除标本的病理学检查才是评估肿瘤对NACT反应的金标准,是确定治疗后病理完全缓解(15%到28%)所必须的,也是评估其他60%到70%治疗后部分缓解的患者的重要手段［2,13-20］。

4.1 治疗前标本

NACT可能改变一些肿瘤预后因子的状态和水平,所以比较NACT前后相同的肿瘤预后因子的变化非常重要。典型的治疗前标本是肿块活检标本,由于15%到28%的患者NACT后病理完全缓解,没有残余肿瘤,所以必须保证充足的治疗前标本,明确诊断侵袭性乳腺癌,并确定激素受体和HER2/neu状态。pCR预测因子包括组织学高级别、非小叶型组织学类型、雌激素受体阴性、广泛肿瘤坏死和HER2/neu过度表达(接受该抗原靶向治疗的患者)[21]。因此,治疗前标本的病理检查应包括组织学类型、分级,肿瘤大小、坏死情况和脉管癌拴,以便将这些重要预后因子与治疗后手术切除标本相比较。

4.2 原发肿瘤标本(瘤床的确定)

判断患者是否获得pCR和保乳定位首先必须确定原发瘤床。虽然NACT获得临床和影像学完全缓解的患者可能治疗后已没有大体病灶,但显微镜下仍可能发现大量残余肿瘤；但也提示我们,对计划NACT的患者,活检或治疗初期原发肿瘤进行标记,反之进行NACT后可能因为肿瘤变得太软而无法可靠地识别瘤床。肿瘤钙化灶通常能保留到治疗后,能通过影像学检查到。理想状态下,NACT后进行保乳手术的患者,特别是没有可见大体病灶时,应进行影像学定位切除,应有显示标记或钙化的影像学证明原发瘤床全部被切除,病理学显微镜下确定原发肿瘤灶完全被切除。

4.3 治疗后淋巴结的评估

应仔细查找手术清扫获得的腋窝组织中的淋巴结,但总体来说,NACT后由于组织萎缩和纤维化,淋巴结不容易识别。未发现明显淋巴结时,腋窝脂肪组织和血管周围组织的纤维区域可能会发现小的萎缩淋巴结。

NACT前细针抽吸确诊肿瘤淋巴结转移的患者在手术切除原发肿瘤时常进行完全腋窝淋巴结清扫,根据淋巴结对NACT的反应可分为三类。(1) 淋巴结无反应：有转移肿瘤,没有明显肿瘤退化证据；(2) 淋巴结部分反应：有转移肿瘤,也有肿瘤退化证据；(3) 淋巴结完全反应：无转移肿瘤,有或没有明显治疗反应。如果治疗前阳性淋巴结被切除,治疗后淋巴结未发现明显转移肿瘤,则无法确定治疗反应。

对NACT完全反应的淋巴结常被透明基质瘢痕、黏液素或没有任何肿瘤细胞的组织细胞聚集替代，甚至一些病例因为淋巴结原始肿瘤转移灶分解且没有明显瘢痕而无法确定其病理完全反应。未接受NACT而直接进行手术切除的患者，淋巴结很少发现大的纤维瘢痕,由此提示我们，淋巴结大的纤维瘢痕而没有肿瘤细胞最有可能是淋巴结原始肿瘤转移灶对NACT的病理完全缓解的佐证。淋巴结病理部分缓解的特点则是孤立或簇状肿瘤细胞,由薄或厚的透明基质纤维包裹。有治疗效果证据而又有残余转移肿瘤的患者的无病生存率，比淋巴结阳性但没有这些变化的要高,而复发率则较低［21］。因此，淋巴结治疗效果对评估预后有重要意义。

5 展 望

越来越多的早期乳腺癌患者接受NACT,NACT可能成为所有接受系统治疗的乳腺癌患者的标准方案。由于其临床和影像学反应与治疗后残余肿瘤没有明显相关性,NACT对肿瘤的疗效判断还需以病理学诊断为金标准。

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