1例联合接种两种疫苗偶合不明病原体颅内感染的调查

【摘要】 目的：调查某1例联合接种两种疫苗发生不明病原体颅内感染的病例是否属于预防接种异常反应。方法：对病例开展个案调查，收集资料、汇总分析等，并提出相关诊断结论等。结果：该病例在接种腮腺炎减毒活疫苗、水痘减毒活疫苗1 d后，无明显诱因发病，主要症状有发热、抽搐。先后在市级医院和省级医院住院治疗，主要诊断为重症脑炎、脓毒症、颅内感染和支气管炎；病例血清、脑脊液均未培养，分离出病毒、细菌，相关病毒抗体IgM检测阴性。市级预防接种异常反应调查诊断意见认为，该病例的临床表现与其接种的两种疫苗不存在完整的临床证据链条，现有资料不能证实该病例发生的颅内感染与疫苗有关。结论：病例不属于预防接种异常反应，应判断为偶合症。

【关键词】 疫苗； 病毒； 感染； 腮腺炎； 水痘

中图分类号 R186 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2015）35-0088-04

A Case of a Survey of Joint Two Kinds of Vaccination Coupled with Unknown Pathogen Intracranial Infection/MA Jing-cang，HE Xu-ying.//Chinese and Foreign Medical Research，2015，13（35）：88-91

【Abstract】 Objective：To investigate whether a joint two vaccine unknown pathogens intracranial infection belongs to the vaccination abnormal reaction or not.Method：Investigated the case，collected and analyzed the data，and putted forward the diagnostic reports.Result：After 1 day of the case vaccinated with live attenuated mumps vaccination and live attenuated varicella vaccination history later，the case had main symptoms of fever，convulsions with no obvious inducement.The case had treatment successively in a municipal hospital and a provincial hospital，and the main diagnosis were severe encephalitis，sepsis，intracranial infection and bronchitis；No virus or bacteria was cultivated，viruses，bacteria were isolated；No related positive IgM antibody of virus was detected.The opinions of municipal Immunization Survey diagnosis expert group for the diagnosis were that there were no chain evidences between the clinical manifestation and the two kinds of vaccination，and the clinical data available could not support the relevance between the occurrence of intracranial infection and the Vaccination.Conclusion：The case was not an AEFI case，which could be judged as a coupling case.

【Key words】 Vaccine； Virus； Infection； Mumps； Varicella

First-author’s address：Heze Center for Disease Control and Prevention，Heze 274010，China

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2015.35.042

随着我国经济和社会的发展，我国的免疫规划工作深入开展，适龄儿童各类疫苗接种率不断提高。与此同时，预防接种异常反应时有发生，偶合其他疾病的可能性也相应增加。2015年3-10月某乡镇预防接种门诊观察到1名女童在接种腮腺炎减毒活疫苗、冻干水痘减毒活疫苗后第2天出现发热、抽搐症状，先后在市级和省级医院就诊与治疗。为确定二者之间的关联性，对该病例的发病情况进行了调查，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

预防接种异常反应（adverse events following immunization，AEFI）个案调查表，收集该病例住院病历，出院医学证明，当地县、乡镇级免疫规划相关接种资料等。

1.2 调查方法

市、县级AEFI调查诊断专家组成员负责病例的个案调查、资料收集、汇总分析等，并提出相关诊断处理意见等。

1.3 病例调查与病原检测

病例调查依据AEFI个案调查表进行。细菌、病毒分离与抗体测定则由当地医院完成，按照要求对该病例标本进行处理，开展细菌培养与分离。

2 结果

2.1 受种者基本情况

女，2014年2月15日出生。于2014年4月6日在当地预防接种门诊建证、建卡，接种记录包括乙肝疫苗3剂次（2014-02-15，2014-04-06，2014-09-27），卡介苗1剂次（2014-02-15），脊髓灰质炎疫苗3剂次（2014-04-17，2014-05-17，2014-06-15），无细胞百白破三联疫苗（2014-05-17，2014-06-15，2014-07-26），A群流脑疫苗（2014-09-27），麻风二联疫苗（2014-10-30），流感嗜血杆菌疫苗（2014-06-02，2014-07-11，2014-08-12），口服轮状病毒活疫苗（2014-08-12）。否认重大疾病史、传染病史、输血史、手术外伤史及药物过敏史。属第1胎第1产，出生孕周40+，顺产，新法接生，出生体重3.0 kg。母乳喂养，否认父母近亲结婚。否认有传染病史和遗传病史。既往疫苗接种均无不良反应。

2.2 临床诊治过程及相关资料

2.2.1 市级医院住院情况 该儿童于2015年3月29日左右无明显诱因出现发热，体温38.6 ℃，4月1日出现抽搐，共4次，于2015年4月2日在县级医院门诊就诊，接诊医生查看记录为：精神差，咽充血，双肺呼吸音粗。脑电图检查未见异常。2015年4月3日0时18分，就诊于济宁医学院附属医院门诊，主诉为发热5 d、抽搐2 d。

其现病史为体温不规则，无咳嗽，无皮疹，无抖动，无呕吐，无寒战，抽搐呈阵发性，有时口吐泡沫，四肢肌张力高，持续约1 min后缓解，院外治疗病情未见好转。根据该医院住院病历，入院查体：T 36.8 ℃，

P 130次/min，R 32次/min，体重 11 kg。发育正常，营养中等。镇静状态，全身皮肤红润，浅表淋巴结未触及肿大。前囟近闭。双瞳孔等大等圆，直径大小约2.5 mm，对光反应存在。口周无紫绀，咽部充血双侧扁桃体Ⅱ度肿大。颈软，无抵抗感。三凹征（-）。肺部听诊：双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音；心率130次/min，心音有力，律齐，未闻及杂音。腹软不胀，未触及包块，肝脾肋下未及肿大。肠鸣音正常。四肢肌张力稍低。肢端暖，CRT<2 s。腹壁反射、膝腱反射未引出，布氏征、克氏征及双侧巴氏征均阴性。2015年4月3日辅助检查：血常规WBC 7.5×109/L、NCE 4.33×109/L、LBC 2.42×109/L、PLT 242×109/L、HB 107 g/L、CRP 12 mg/L；颅脑CT；双额部脑外间隙增宽；血生化：肌酸激酶同工酶1.41 ng/ml、肌红蛋白9.87 ng/ml、肌钙蛋白0.01 ng/ml、钾3.9 mmol/L、

钠138 mmol/L、氯103 mmol/L、碳酸氢盐20 mmol/L、葡萄糖3.2 mmol/L、钙2.43 mmol/L；脑脊液检查：颜色淡黄色；微浑；潘氏试验：弱阳性；脑脊液氯化物

120 mmol/L，脑脊液白细胞计数为6106/L；脑脊液蛋白定量0.11 g/L，脑脊液乳酸脱氢酶13.0 u/L，脑脊液糖

3.9 mmol/L，脑脊液腺苷脱氨酶2.2 u/L。入院诊断：（1）脓毒症；（2）中枢神经系统感染？其治疗经过：入院后给予抗感染、降低颅内压、镇静止痉、维持内环境稳定等治疗。该患者入院后，体温不稳，反复抽搐。血气分析

pH 7.36、PCO2 341 mm Hg、PO2 291 mm Hg、BE 7.1 mmol/L、Lac 0.5 mmol/L；2015年4月4日颅脑磁共振检查结果：（1）双丘脑、双额顶叶皮层及皮层下区多发异常信号，结合病史符合脑炎MR改变；（2）双额颞部脑外间隙增宽；（3）双上颌窦炎。尿常规检查加沉渣：酮体3+；降钙素原0.285 ng/ml；凝血常规无异常。肝功、肾功、心肌酶血生化无异常。大便常规无异常。脑脊液生化无异常。乙肝五项指标：表面抗体阳性，其余阴性；2015年4月6日血细胞分析：中性粒细胞比率70.1%；2015年4月

8日血培养及鉴定+药敏试验：普通培养5 d无细菌生长；2015年4月10日复查血常规，均正常；2015年4月11日

复查颅脑磁共振检查结果：（1）双丘脑、双额顶叶皮层及皮层下区多发异常信号与上次比较略减轻，符合脑炎治疗后改变；（2）双额颞部脑外间隙增宽；（3）双上颌窦炎。住院期间给予头孢唑肟（0.55 g，每12小时一次，连用

9 d）抗感染，利巴韦林（60 mg，每12小时一次，连用9 d）、阿昔洛韦（0.11 g，每8小时一次，连用13 d）抗病毒，甘露醇（50 ml，连用6 d）、甘油果糖降颅压，单唾液酸四已糖神经节苷酯（20 mg，l次/d，连用13 d）营养脑细胞，甲泼尼龙琥珀酸钠（0.04 g，连用7 d）调节免疫反应，静注人免疫球蛋白（20 g）免疫支持治疗，维生素C、三磷酸腺苷二钠保护重要脏器治疗。经上述积极治疗13 d病情好转。

2015年4月16日，该患者体温正常，配方奶鼻饲喂养耐受，流质饮食经口完成慢，偶有咳嗽，无抽搐，大小便外观无异常，心电监护下心率83～136次/min，经皮血氧饱和度可维持在正常范围。查体：神经清楚，精神反应可，可独坐，不愿站立。呼吸平稳，面色红润，口唇红润，咽部充血，双侧扁桃体Ⅰ度肿大。心音有力，心率102次/min。双肺呼吸音粗，腹软未触及包块。四肢活动自如，肌张力正常。肢端暖。神经系统体检阴性。当日出院。

2.2.2 省级医院住院情况 该病例于2015年4月17日就诊于山东大学齐鲁医院，该院儿科以“重症脑炎治疗后吞咽困难”收入院。入院查体：T 36.5 ℃，P 110次/min，

R 30次/min，体重 10.5 kg。神志清，精神欠佳，营养发育可，呼吸平衡，全身皮肤黏膜无皮疹、黄染及出血点，头颅外观无畸形，毛发光泽分布正常，双眼睑无浮肿，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双侧外耳道通畅，未见分泌物，鼻无异常，咽部略充血，扁桃体稍肿大，颈软，气管居中，三凹征（-）。胸廓对称无畸形，双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿啰音，心前区无隆起，心界不大，心率110次/min，心律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音。腹软，肝脾肋下未触及肿大，无压痛及反跳痛，无包块，肠鸣音正常，脊柱四肢无畸形，四肢肌力、肌张力正常，膝腱反射正常，生理反射存在，双侧巴氏征均阴性，奥本海姆征阴性。入院诊断：颅内感染。入院后完善了相关辅助检查，其中血清中相关指标结果如下。血常规：白细胞5.72×109/L，中性粒细胞比率56.20%，淋巴细胞比率38.90%，血红蛋白100 g/L，血小板计数566×109/L，血沉8.00 mm/h；乳酸2.03 mmol/L；

抗结核抗体（-），抗肺炎支原体抗体（-）；免疫球蛋白

G 17.10 g/L，免疫球蛋白A 0.26 g/L，免疫球蛋白

M 0.85 g/L，免疫球蛋白IgE 16.7 g/L，C反应蛋白

3.28 mg/L；血清氨（肝）21 µmol/L。血生化指标正常；EV71病毒抗体IgM、风疹病毒抗体IgM、巨细胞病毒抗体IgM、单纯疱疹病毒Ⅰ、Ⅱ型抗体IgM、弓形虫病毒抗体IgM均为阴性，风疹病毒抗体IgG、巨细胞病毒抗体IgG、单纯疱疹病毒Ⅰ、Ⅱ型抗体IgG均阳性，弓形虫病毒抗体IgG为阴性。其中脑脊液中相关指标结果如下：未检出抗酸杆菌；免疫球蛋白G 30.70 mg/L，免疫球蛋白A1.46 mg/L，免疫球蛋白M0 40 mg/L；肺炎支原体阴性；EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒Ⅰ型、结核杆菌阴性；乙脑抗体IgM阴性；脑脊液及血副肿瘤抗体均为阴性；脑脊液及血寡克隆带均为阴性；脑脊液外观清，小淋巴细胞66%，一般单核细胞34%；白细胞计数为

8个/mm3，红细胞+，色氨酸试验和墨汁染色均为阴性，乳酸定量为13.0 mmol/L。2015年4月17日，山东大学齐鲁医院放射科对该病例外院影像资料进行了会诊：2015年

4月4日颅脑MRI平扫结果：双侧丘脑及双侧额叶后部白质区见对称性片状长T1、长T2信号，T2FLAIR呈高信号，DWI呈等高信号；2015年4月11日颅脑MRI平扫时，上述病变较前范围略扩大，信号改变较前明显，脑沟较前增宽，脑室系统未见扩大，中线结构居中；扫描意见：双侧丘脑及额叶病变，结合病史考虑脑炎或急性播散性脑脊髓炎（ADEM），缺氧所致改变不能完全除外。脑电图示界线性儿童脑电图，背景节律稍慢。入院后，给予甲泼尼龙抗炎性反应，给予营养神经等对症支持治疗，患者入院后出现咳嗽、鼻塞，支持支气管炎诊断，给予头孢替安抗感染及化痰对症治疗，患儿病情渐好转。药物治疗过程包括：鼠神经生长因子20 µg，肌注，1次/d，

连用18 d；磷酸肌酸0.5 g，静脉滴注，1次/d，连用18 d；奥拉西坦1 g，静脉滴注，1次/d，连用18 d；甲泼尼松龙20 mg，静脉滴注，1次/d，连用10 d，后改为10 mg，静脉滴注，1次/d，连用，4 d；氨溴索7.5 mg，静脉滴注，1次/d，连用6 d；氨溴特罗2.5 ml，口服，

2次/d，连用6 d；头孢替安0.5 g，静脉滴注，1次/d，连用6 d；泼尼松10 mg，口服，1次/d，连用5 d。至2015年5月5日病情好转，出院诊断：（1）颅内感染；（2）支气管炎。

2.2.3 本次预防接种相关资料 该预防接种门诊已通过市、县级卫生行政部门资质考核，接种人员具备相应医师资格和护士资格，并通过专业培训考核。该病例有预防接种证。2015年3月28日约10：00接种减毒水痘疫苗、减毒流行性腮腺炎疫苗。减毒水痘疫苗为北京天坛生物制品研究所生产，批号为20131169，效期为2015年11月25日；减毒流行性腮腺炎疫苗为长春生物制品研究所生产，批号为201404018，效期为2016年4月。一次性自毁注射器为安徽省天康医疗用品有限公司生产，规格为0.5 ml，批号130404，有效期2016年3月。接种前，口头告知家属接种禁忌和注意事项，经询问无异常情况。按照操作规程接种，留观30 min，无异常。

2.3 市级AEFI调查诊断意见

应该病例家长申请，于2015年10月30日调阅了该病例有关资料，并对病例进行了会诊分析：患者所接种的疫苗具有批签发合格证，此二类疫苗按省-市-县疾病预防控制中心渠道供应；当地无其他接种同批号疫苗出现严重不良反应的报告；疫苗接种操作符合《预防接种工作规范》；在省市两级大型医院住院期间，进行了多项病原体及抗体检查，其结果无异常，先后排除了多项病毒性感染的可能，也缺乏与所接种疫苗相关的病原体，故可认为没有完整的临床证据链条证明张某某发病与其接种的两种疫苗有关，不属于预防接种异常反应，应定性判断为偶合某种感染所致。

3 讨论

3.1 水痘疫苗、流行性腮腺炎减毒疫苗的常见不良反应概述

流行性腮腺炎疫苗先后经历了灭活疫苗、减毒活疫苗两种类型，目前使用减毒活疫苗。20世纪中期以来，流行性腮腺炎减毒活疫苗在日本、苏联、瑞士和美国研究成功，我国所使用的病毒株为S79株，20世纪90年代以来，至今已经有超过1亿剂量用于国内儿童的免疫接种，为预防、控制流行性腮腺炎发挥了决定性作用[1-3]。接种流行性腮腺炎减毒活疫苗后的不良反应非常少见，最常见的不良反应是腮腺肿大和低热，中度发热少见，偶可有皮肤过敏反应（皮疹、紫癜、痛痒症）、睾丸炎、感觉神经性耳聋，极少过敏性休克、继发性癫痫等；疫苗相关性脑膜炎多发生于接种后2～3周，这与该种疫苗病毒的潜伏期有关，不同疫苗病毒株的相关性脑炎发生率相差较大，美国和德国使用Jeryl-Lynn株，相关性脑炎的发生率在1/180万～1/100万，英国和日本使用Urabe株，相关性脑炎的发生率分别为1/1.1万剂量、1/2000～1/400剂量[3]。在美国，水痘疫苗应用十分广泛，而在我国并未将此疫苗列入免疫规划，根据已有资料，单一抗原的水痘疫苗最常见的疫苗反应是局部反应，多是轻微的和自限性的，全身症状并不常见，大部分发热与同时发生的其他疾病有关，严重的不良反应罕见，在部分研究中发现的共济失调、过敏反应、血小板减少症只是有时间关联，但缺乏证据明确是疫苗所引起[4]。我国2005-2006年疑似预防接种异常反应监测中，16个省市累计报告水痘疫苗、流行性腮腺炎减毒疫苗AEFI相关病例67例、9例，随着AEFI监测措施的落实和范围的扩大，在2010-2011年间，分别报告水痘疫苗异常反应病例186例、144例，估计的异常反应发生率在2.40/10万～2.34/10万剂量，报告腮腺炎减毒疫苗异常反应病例67例、9例，估计的异常反应发生率在0.33/10万～0.37/10万剂量[5-7]。根据以上数据资料，尽管接种水痘疫苗、流行性腮腺炎减毒疫苗发生不良反应率较低，但在实施预防接种时，仍要严格把握疫苗的禁忌证和适用范围，做好防范措施。

3.2 关于该病例的临床病原体类型

该病例主要临床诊断是颅内感染，根据目前掌握的临床资料，该病例在济宁医学院住院时，对血培养5 d无细菌生长；在山东大学齐鲁医院住院期间，关于EV71病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、弓形虫病毒、乙脑病毒近期感染的抗体IgM均为阴性，脑脊液中未检出抗酸杆菌，肺炎支原体、EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒Ⅰ型、结核杆菌均阴性，该病例风疹病毒抗体IgG、巨细胞病毒抗体IgG、单纯疱疹病毒Ⅰ、Ⅱ型抗体IgG均阳性结果表示既往感染，对于该病例诊断缺乏临床意义。另外从该病例的现病史中分析，既往所接种的疫苗无异常情况报告，本次疫苗接种后的第2天就表现出神经症状，也不符合水痘疫苗、流行性腮腺炎减毒疫苗病毒人工感染后特点，没有达到这两疫苗病毒2～3周的潜伏期，并且，在此后的2～3周中，也没有表现出此两类病毒感染的症状。WHO提出，在判定某种不良反应（事件）与接种疫苗之间因果关系时，要考虑时间关联性、特异性、生物学合理性、关联强度和一致性、其他可能的解释和既往问题疫苗导致类似事件的证据等几个方面，其中，时间关联性是非常重要的标准之一[8]。与此要求相对照，该病例不符合在时间上有先后的顺序原则。临床医生方面也没有根据该病例近期有疫苗接种的病史，对脑脊液中开展水痘疫苗、流行性腮腺炎减毒疫苗病毒检测，因此，该病例具体是哪一种或几种病原体感染，缺少必需的实验室证据，根据本地以前开展诊断调查的经验，该病例病原学证据尚不能明确。

3.3 该病例的临床诊断与后续处置

WHO在20世纪90年代，明确提出了AEFI的定义和分类，根据我国的AEFI监测方案，AEFI分为一般反应、异常反应、疫苗质量事故、实施差错事故、偶合症、心因性反应和原因不明7类[9-10]。对照此标准，在预防接种异常反应调查诊断中，疫苗在接种后所属发生的AEFI究竟是否源于疫苗，两者之间是否存在相关性，有时在鉴别方面存在较大的困难。山东大学齐鲁医院放射科在对该病例外院影像资料MRI进行会诊时，曾提出“双侧丘脑及额叶病变，结合病史考虑脑炎或急性播散性脑脊髓炎（ADEM），缺氧所致改变不能完全除外”的诊断意见，但该病例的住院病历资料提示，在其脑脊液及血副肿瘤抗体均为阴性，脑脊液及血副克隆带均为阴性，支持ADEM诊断的证据不足。文献[11]认为，ADEM是一种急性炎症性脱髓鞘疾病，病因和发病机制目前尚不明确。在20世纪20年代后期，曾认为ADEM是发疹性疾病和接种疫苗后常见的病理反应，但目前则认为ADEM可能为T细胞介导的自身免疫性疾病[12]。乙型脑炎疫苗、黄热病疫苗、麻疹疫苗、天花病毒疫苗等曾被认为是导致ADEM的重要原因，但唯一证实与ADEM存在因果关联的疫苗是羊脑/鼠脑组织培养的RabV[13]。国内外现有资料提示，提示接种疫苗不会增加ADEM发生风险[14-15]。山东省在针对AEFI病例最终的调查诊断结论时，明确要求区分AEFI病例与疫苗接种的关系，是有关系还是没有关系，即是属于还是不属于异常反应。因此，市级AEFI调查诊断意见认为，没有完整的临床证据链条证明张某某发病与其接种的两种疫苗有关，不属于预防接种异常反应，应定性判断为偶合某种感染所致。但考虑到该病例的就诊治疗过程中的费用，相关单位从仁道救助的意义方面，救助该病例10万元治疗费用。

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（收稿日期：2015-08-10） （编辑：李越娜）