长效支气管扩张剂噻托溴铵

摘 要 慢性阻塞性肺病和哮喘都是以气流受限为特征的肺部疾病，支气管扩张剂是主要治疗药物类别之一。噻托溴铵为长效抗胆碱能药，能持续扩张支气管。本文就噻托溴铵的药理学性质、临床研究、不良反应及与其他药物联合治疗的研究进展作一概要介绍。

关键词 慢性阻塞性肺病 哮喘 支气管扩张剂 抗胆碱能药 噻托溴铵

中图分类号：R974 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）15-0006-05

人的气道具有静态张力，主要受胆碱能神经（迷走神经）的控制。抗胆碱能药可阻断胆碱能受体、改变迷走神经的张力，不仅可扩张支气管、而且可使气道的几何形状趋于正常，从而改善肺功能。因此，抗胆碱能药已广泛用于慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）的治疗[1]。异丙托溴铵是短效抗胆碱能药，而噻托溴铵则是一种长效、高度选择性的抗胆碱能药，已被证实治疗COPD有效，对哮喘的治疗作用也逐渐为人所认识。本文概要介绍噻托溴铵的药理学性质、临床研究、不良反应及与其他药物联合治疗的研究进展。

1 药理学性质

1.1 化学结构

噻托溴铵的化学结构中临近酮基的碳原子上的取代基为2个噻吩基和1个羟基，故空间位阻大而使之其与受体的结合具有一定的特异性，同时药代动力学性质也与异丙托溴铵不同[2]。

1.2 高度选择性

目前已确认有5种胆碱能受体亚型（M1～M5），其中人气道中至少存在M1、M2和M3 3种胆碱能受体亚型，三者的生理功能不同。其中，M1受体主要分布于副交感神经节，介导神经节中的信息传递、增强气道中的胆碱能神经反射；M2受体主要分布于节后胆碱能神经的突触前膜，对乙酰胆碱释放具有反馈性的抑制作用；M3受体主要分布于气道平滑肌、黏膜下腺体和杯状细胞，介导乙酰胆碱及胆碱能神经激动所导致的支气管收缩及黏液分泌。噻托溴铵对人气道中的胆碱能受体有高亲和力且解离缓慢，能长时间地阻滞胆碱能神经介导的支气管平滑肌收缩，但噻托溴铵与M2受体的解离较与M1和M3受体的解离快（半衰期分别为3.6、14.6和34.7 h）[3-4]。因此，噻托溴铵对M3受体的高度选择性拮抗作用可持续更长的时间[4]。

1.3 持久支气管扩张

噻托溴铵对M1和M3受体的解离较慢，是一种长效支气管扩张剂，而其对M2受体解离较快的性质还避免了M2受体被阻断后可能导致的部分患者支气管反常收缩的情况[5]。研究显示，患者吸入1次噻托溴铵后，噻托溴铵的支气管扩张作用可持续24 h[4]。

1.4 抗炎作用

乙酰胆碱能通过激动M受体而促进炎症细胞释放炎症介质、引起炎症反应。用人肺泡巨噬细胞A549细胞、MonoNac6细胞和人肺纤维细胞与乙酰胆碱共同培养，可见这些细胞释放白介素（interleukin， IL）-8、白三烯B4和单核细胞趋化蛋白-1等炎症介质，促进中性粒细胞游走，引起炎症反应，而加入噻托溴铵不仅可抑制这些细胞释放炎症介质，且可抑制中性粒细胞游走[6]。乙酰胆碱还会诱导气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞释放中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞的趋化物质并加强这些炎症细胞的活性，而抗胆碱能药在理论上能通过拮抗作用抑制炎症[7-10]。然而，也有研究证实，COPD患者接受噻托溴铵每日1次18 μg吸入治疗1年后，其气道炎症标志物（如痰液IL-6，IL-8或髓过氧化物酶）或全身性炎症指标（如血清IL-6或C-反应蛋白）并未减少[11]。因此，有关噻托溴铵的抗炎作用仍需更多的临床观察。

1.5 抑制气道重塑

当支配支气管平滑肌细胞的胆碱能神经兴奋时，支气管平滑肌细胞内的环鸟苷酸含量增高、气道张力增高，导致支气管痉挛。同时，乙酰胆碱也可诱导成纤维细胞和肌纤维母细胞增殖，导致气道重塑。因此，阻断胆碱能神经功能还可能具有抑制气道重塑的作用[12-13]。

2 临床研究

2.1 治疗COPD

2.1.1 改善肺功能

COPD是以肺功能损害为特征的慢性疾病。许多研究证实，与安慰剂相比，使用噻托溴铵每日1次18 μg吸入治疗12周或1年，中、重度COPD患者的1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second， FEV1）和用力肺活量（forced vital capacity， FVC）均较基线值明显上升（FEV1上升0.08～0.13 L、FVC上升0.09～0.23 L），且吸烟和非吸烟患者的FEV1与FVC均明显改善（均P<0.05）；使用噻托溴铵治疗患者的早晨及夜间呼气峰流量（peak expiratory flow rate， PEFR）亦明显上升[14-17]。“UPLIFT”研究是一项为期4年的国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，是迄今唯一一项评价噻托溴铵长期疗效的临床研究。该研究结果显示，COPD患者吸入噻托溴铵前及吸入后的FEV1均值较对照组分别增加87～103 ml和47～65 ml（均P<0.001），且FEV1的改善与患者的性别、吸烟状况或人种无关。亚组分析还提示，初始治疗的中度COPD患者使用噻托溴铵治疗后的FEV1年下降率较对照组明显降低[18]。

2.1.2 改善症状

有学者使用《转换呼吸困难指数（Transition Dyspnea Index， TDI）》来评估COPD症状，并定义《TDI》改变超过1个单位为有临床意义。一项以《TDI》改变为研究终点的6个月的临床研究证实，噻托溴铵组的《TDI》改变较安慰剂组明显更大（两组差值1.02单位， P=0.01），但与沙美特罗组无明显差异[19]。《COPD症状评分》亦是常用的COPD症状评估方法。一项为期1年的研究证实，使用噻托溴铵联合福莫特罗治疗患者的晨间和夜间症状评分（分别为-1.13和-1.40分）均较单用噻托溴铵组（分别为-0.59和-0.88分）有明显改善[20]。

2.1.3 改善生活质量

最常用的COPD患者健康状况和生活质量评估工具为《St. George呼吸问卷（St. George’s Respiratory Questionnaire， SGRQ）》，《SGRQ》评分下降≥4分是判断COPD患者的生活质量得到改善的标准。一项以《SGRQ》评分为研究终点的9个月的噻托溴铵与安慰剂对照研究证实，治疗组《SGRQ》评分下降的患者比例明显高于安慰剂组（分别为59.1%和48.2%， P=0.029），且治疗组患者的《SGRQ》评分下降更大（分别下降8.50和4.32分， P=0.001）[16]。“UPLIFT”研究也显示，噻托溴铵治疗组的《SGRQ》评分较安慰剂组明显下降（P<0.001），且接受噻托溴铵联合沙美特罗或氟替卡松-沙美特罗治疗1年的COPD患者的《SGRQ》评分较噻托溴铵联合安慰剂组明显下降[18]。

2.1.4 减少急性加重

COPD急性加重是加快COPD患者肺功能损害和生活质量下降的重要因素。“POET”研究是一项为期1年的随机、双盲、双模拟、平行分组研究，结果显示与对照药物沙美特罗相比，噻托溴铵能够显著延缓患者至首次COPD急性加重发生的时间，使患者的急性加重风险下降17%（P<0.000 1）、中度急性加重风险下降14%（P<0.001）、需住院治疗的重度急性加重风险下降28%（P<0.001）[21]。为期2年的“INSPIRE”研究比较了氟替卡松-沙美特罗（2次/d、每次氟替卡松/沙美特罗500/50 μg）与噻托溴铵减少COPD急性加重的作用，结果发现两组在急性加重发生方面无显著差异[22]。

2.2 治疗哮喘

一项研究在经低剂量吸入皮质激素（inhaled corticosteroids， ICS）治疗控制不佳的哮喘患者中考察了联合吸入噻托溴铵的作用。该研究共纳入210例经低剂量ICS（倍氯松，2次/d、80 μg/次）治疗仍然不能完全控制的哮喘患者，比较了ICS联合噻托溴铵（1次/d、18 μg/次）、ICS剂量加倍（倍氯松，2次/d、160 μg/次）和ICS联合长效β2-受体激动剂（long-acting beta2-agonists， LABA）（沙美特罗，2次/d、50 μg/次）3种治疗方案的临床疗效。研究结果显示，ICS联合噻托溴铵治疗组患者的PEFR和FEV1改善、哮喘症状评分以及哮喘控制天数等均明显优于ICS剂量加倍组，总体治疗效果与ICS联合沙美特罗治疗组相当[23]。

近期，一些设计良好的噻托溴铵治疗中至重度哮喘患者的临床研究结果已经发表。Kerstjens等[24]考察了对经高剂量ICS-LABA复方制剂治疗仍不能很好控制的重度哮喘患者加用2种剂量的噻托溴铵（5和10 μg/d）的临床疗效，结果发现噻托溴铵治疗组患者的FEV1改善峰值明显高于安慰剂组（5 μg/d组为139 ml，95% CI为96～181 ml；10 μg/d组为170 ml，95% CI为128～213 ml；均P<0.000 1）。Bateman等[25]以388例单用ICS无法良好控制的Arg16纯合子中度哮喘患者为研究对象，结果显示噻托溴铵维持肺功能改善的疗效优于安慰剂而等同于沙美特罗，且安全性好。

3 不良反应

3.1 安全性

噻托溴铵的抗胆碱能不良事件主要包括咽炎、口干、便秘、胃肠梗阻和尿潴留[26]。在COPD患者中，噻托溴铵的使用与COPD急性加重、呼吸衰竭或肺炎的发生都无关[26]。“UPLIFT”研究证实，与安慰剂组相比，噻托溴铵治疗组发生COPD急性加重（分别为64.8%和66.1%；RR=0.84， 95% CI为0.79～0.89）、呼吸困难（分别为12.2%和14.7%；RR=0.75， 95% CI为0.65～0.86）和呼吸衰竭（RR=0.67， 95% CI为0.51～0.89）的风险较低，发生肺炎的风险无差异（分别为14.5%和13.9%）[18]。

3.2 心血管不良反应

早期研究提示，噻托溴铵治疗会增加患者的心血管疾病风险[27]，但“UPLIFT”研究等长期随访研究及此后的荟萃分析并不支持这一结论[18，28]。“UPLIFT”研究显示，与安慰剂组相比，噻托溴铵组发生心血管不良事件（RR=0.84， 95% CI为0.73～0.98）和充血性心力衰竭（RR=0.59， 95% CI为0.37～0.96）的风险更低。

4 联合其他药物治疗

抗胆碱能药与β2-受体激动剂、ICS和茶碱类药物的作用机制不同，这为联合用药提供了理论依据和基础。对单用某一类药物不能很好控制的COPD患者，可推荐联合用药治疗。

噻托溴铵联合其他支气管扩张剂治疗COPD患者的肺功能改善作用较单用噻托溴铵时更好。一项为期12周的临床研究显示，使用噻托溴铵联合福莫特罗治疗可较单用噻托溴铵更明显地增加COPD患者的FEV1和FVC[20]。噻托溴铵联合氟替卡松-沙美特罗治疗也获得了同样的结果。一项为期1年的临床研究显示，使用噻托溴铵联合氟替卡松-沙美特罗治疗的COPD患者因COPD急性加重或其他原因的住院率较单用噻托溴铵组明显下降（RR=0.53， 95% CI为0.33～0.86）[29]。另有研究证实，与单用噻托溴铵组相比，噻托溴铵联合布地奈德-福莫特罗治疗的COPD患者的COPD急性加重次数（RR=0.38， 95% CI为0.25～0.57）、住院和急诊次数（RR=0.35， 95% CI为0.16～0.78）均明显下降[30]。

5 结语

噻托溴铵是一个长效抗胆碱能药，具有确切的支气管扩张作用，治疗COPD有较好的疗效，可明显改善患者的肺功能、症状和生活质量并减少患者的COPD急性加重和住院次数，联合ICS和LABA治疗的疗效更好，已得到有关COPD诊疗指南的明确推荐。噻托溴铵对哮喘的治疗作用也逐渐为人所认识，目前正在进行大样本的临床研究。

参考文献

[1] 马培奇， 编译. 慢性阻塞性肺病治疗药物及其临床疗效[J]. 上海医药， 2009， 30（4）： 172-175.

[2] 龙怀聪. 噻托溴铵在慢性阻塞性肺病中的应用[J]. 国外医学药学分册， 2001， 28（12）： 511-514.

[3] Disse B， Reichal R， Speck G， et al. Ba679BR， a novel anticholinergic bronchodilator： preclinical and clinical aspects [J]. Life Sci， 1993， 52（5-6）： 537-544.

[4] Disse B， Speck GA， Rominger KL， et al. Tiotropium （Spiriva）： mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease [J]. Life Sci， 1999， 64（6-7）： 457-464.

[5] Takahashi T， Belvisi MG， Patet H， et al. Effect of Ba679BR， a novel long-acting anticholinergic agent， on cholinergic neurotransmisson in guinea pig and human airways [J]. Am J Respir Crit Care Med， 1994， 150（6 Pt 1）： 1640-1645.

[6] Buhling F， Lieder N， Kuhlmann VC et al. Tiotropium suppresses acetylcholine-induced release of chemotactic mediators in vitro [J]. Respir Med， 2007， 101（11）： 2186-2194.

[7] Koyama S， Sato E， Nomuna H， et a1. Acetylcholine and substance P stimulate bronchial epithelial cells release eosinophil chemotactic activity [J]. J Appl Physiol， 1998， 84（5）： 1528-1534.

[8] Sato E， Koyama S， Okubo Y， et al. Acetylcholine stimulates alveolar macrophages to release inflammatory cell chemotactic activity [J]. Am J Physiol， 1998， 274（6 Pt 1）： L970-L979.

[9] Koyama S， Rennard SI， Robbins RA. Acetylcholine stimulate bronchial epithelial cells to release neutrophil and monocyte chemotactic activity [J]. Am J Physiol， 1992， 262（4 Pt 1）： L466-L471.

[10] Perera WR， Hurst JR， Wilkinson TM， et a1. Inflammatory changes， recovery and recurrence at COPD exacerbation [J]. Eur Respir J， 2007， 29（3）： 527-534.

[11] Powrie DJ， Wilkinson TMA， Donaldson GC， et al. Effect of tiotropium on sputum and serum inflammatory markers and exacerbations in COPD [J]. Eur Respir J， 2007， 30（3）： 472-478.

[12] Pieper MP， Chaudhary NI， Park JE. Acetylcholine-induced proliferation of fibroblasts and myofibroblasts in vitro is inhibited by tiotropium bromide [J]. Life Sci， 2007， 80（24-25）： 2270-2273.

[13] Gosens R， Bos IS， Zaagsma J， et a1. Protective effects of tiotropium bromide in the progression of airway smooth muscle remodeling [J]. Am J Respir Crit Care Med， 2005， 17l（10）： 1096-1102.

[14] Freeman D， Lee A， Price D. Efficacy and safety of tiotropium in COPD patients in primary care： the Spriva Usual Care （SPRUCE） study [J]. Respir Res （Lond）， 2007， 8（1）： 45.

[15] Casaburi R， Briggs DD， Donohue JF， et al. The spirometric efficacy of once-daily dosing with tiotropium in stable COPD： a 13-week multicenter trial [J]. Chest， 2000， 118（5）： 1294-1302.

[16] Tonnel AB， Perez T， Grosbois JM， et al. Effect of tiotropium on health-related quality of life as a primary efficacy endpoint in COPD [J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis， 2008， 3（2）： 301-310.

[17] Casaburi R， Mahler DA， Jones PW， et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease [J]. Eur Respir J， 2002， 19（2）： 217-224.

[18] Tashkin DP， Celli B， Senn S， et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease [J]. N Engl J Med， 2008， 359（15）： 1543-1554.

[19] Donohue JF， van Noord JA， Bateman ED， et al. A 6-month， placebo-controlled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol [J]. Chest， 2002， 122（1）： 47-55.

[20] Tashkin DP， Pearle J， Iezzoni D， et al. Formoterol and tiotropium compared with tiotropium alone for treatment of COPD [J]. COPD， 2009， 6（1）： 17-25.

[21] Vogelmeier C， Hederer B， Glaab T， et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD [J]. N Engl J Med， 2011， 364（12）： 1093-1103.

[22] Wedzicha JA， Calverley PMA， Seemungal TA， et al. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide [J]. Am J Respir Crit Care Med， 2008， 177（1）： 19-26.

[23] Peters SP， Kunselman SJ， Icitovic N， et al. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma [J]. N Engl J Med， 2010， 363（18）： 1715-1726.

[24] Kerstjens HA， Disse B， Schroder-Babo W， et al. Tiotropium improves lung function in patients with severe uncontrolled asthma： a randomized controlled trial [J]. J Allergy Clin Immunol， 2011， 128（2）： 308-314.

[25] Bateman ED， Kornmann O， Schmidt P， et al. Tiotropium is noninferior to salmeterol in maintaining improved lung function in B16-Arg/Arg patients with asthma [J]. J Allergy Clin Immunol， 2011， 128（2）： 315-322.

[26] Kesten S， Celli B， Decramer M， et al. Tiotropium HandiHaler in the treatment of COPD： a safety review [J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis， 2009， 4： 397-409.

[27] Singh S， Loke YK， Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease： a systematic review and meta-analysis [J]. JAMA， 2008， 300（12）： 1439-1450.

[28] Rodrigo GJ， Castro-Rodriguez JA， Nannini LJ， et al. Tiotropium and risk for fatal and nonfatal cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease： systematic review with meta-analysis [J]. Respir Med， 2009， 103（10）： 1421-1429.

[29] Aaron SD， Vandemheen KL， Fergusson D， et al. Tiotropium in combination with placebo， salmeterol， or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease： a randomized trial [J]. Ann Intern Med， 2007， 146（8）： 545-555.

[30] Welte T， Miravitlles M， Hernandez P， et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease [J]. Am J Respir Crit Care Med， 2009， 180（8）： 741-750.

（收稿日期：2013-06-24）