肾损伤分子1和白细胞介素18在体外循环心脏术后急性肾损伤中的应用研究

【摘要】 目的：探讨尿中肾损伤分子1（kidney injury molecule—1，KIM—1）和白细胞介素18（Interleukin—18，IL—18）在体外循环心脏手术后急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）中的应用。方法：119例体外循环心脏手术患者，根据AKI诊断标准分为AKI组和非AKI组，分别采集患者手术前后不同时间点的血液和尿液标本，采用酶法进行血肌酐（Scr）测定、ELISA法进行尿KIM—1和尿IL—18测定。结果：119例体外循环心脏手术患者术后，有29例患者在24～48 h内Scr绝对值升高≥26.4 μmol/L，或Scr较基础值升高≥50%，符合AKI诊断标准，AKI发生率为24.3%。与术前相比，AKI组患者尿KIM—1术后4 h开始升高、尿IL—18术后6 h开始升高，差异均具有统计学意义（P<0.01）。尿KIM—1和尿IL—18与血Scr呈正相关，相关系数分别为0.886和0.812（P<0.01）。尿KIM—1在AKI诊断中ROC曲线下面积为0.855，95%可信区间为0.717～0.993（P<0.01）；尿IL—18在AKI诊断中ROC曲线下面积为0.823，95%可信区间为0.661～0.985（P<0.01）。结论：检测尿KIM—1和尿IL—18对于体外循环心脏手术患者发生AKI的早期诊断及预后判断具有重要意义。

【关键词】 肾损伤分子1； 白细胞介素18； 急性肾损伤； 血肌酐； 体外循环心脏手术

Clinical Reasearch of Kidney Injury Molecule—1 and Interleukin—18 in Acute Kidney Injury after Cardiac Surgeries with Extracorporeal Circulation/CHU Jing—xue，ZHONG Xiao—yan.// Medical Innovation of China，2012，9（29）：010—012

【Abstract】 Objective：To Investigate the clinical significance of kidney injury molecule—1（KIM—1） and Interleukin—18（IL—18） in acute kidney injury（AKI） after cardiac surgeries with extracorporeal circulation. Method：Divided 119 patients undergone cardiac surgeries into AKI group and non—AKI group according to the AKI criterion. Collected the urine and serum samples before cardiac surgeries and different time point samples after cardiac surgeries. Detected serum Scr by enzyme method and urine KIM—1，IL—18 by ELISA. Result：The serum Scr level of 29 patients absolutely increased over 26.4μmol/L or 50% increase above the baseline， they were accord with the AKI criterion. Campared with patients before surgeries ，the 29 AKI patients urine KIM—1 level evidently increased in 4 hours and IL—18 in 6 hours（P<0.01）. The urine level of KIM—1 and IL—18 were positively correlated with serum Scr（P<0.01）. The area under the ROC of urine KIM—1 was 0.855（95% CI 0.717—0.993）； the area under the ROC of urine IL—18 was 0.823（95% CI 0.661—0.985）. Conclusion：The urine levels of KIM—1 and IL—18 are increased much earlier than serum Scr level； Derected the urine KIM—1 and IL—18 have important significance for early diagnosis and prognosis to the AKI patients after cardiac surgeries with extracorporeal circulation.

【Key words】 KIM—1； IL—18； AKI； Scr； Cardiac surgeries with extracorporeal circulation

First—author’s address：Jinan Central Hospital Affliated to Shandong University， Jinan 250013， China

doi：10.3969/j.issn.1674—4985.2012.29.005

急性肾损伤（Acute kidney injury， AKI）是心脏手术后常见的并发症，可显著增加患者术后病死率、并发症，尤其是体外循环术的广泛开展，其发生率有增高的趋势。对于AKI的诊断，传统的血清学指标肌酐（serum creatinine， Scr）为非特异标志物，约需要48 h甚至更长时间才会升高，另外影响因素多、敏感性和特异性不高，尤其当肾功能发生轻微变化时不能精确地反应肾功能的变化，因此，寻求能早期诊断AKI的更灵敏的新型特异标志物不但能对疾病进行早期发现和干预，而且能对疾病的预后做出判断。本研究旨在观察体外循环心脏手术患者治疗过程中并发AKI时的尿KIM—1和尿IL—18水平的变化，探讨其在体外循环心脏手术后AKI早期诊断和预后判断方面的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年3月—2012年4月在本院胸外科接受体外循环心脏手术患者119例，排除慢性肾脏病史、高血压、糖尿病、术前应用肾毒性药物等患者。其中男68例，女51例，平均年龄（49.5±11.6）岁。依照AKI诊断标准将患者分为AKI组（29例）和非AKI组（90例）。

1.2 诊断标准 根据2005年急性肾损伤网络（AKIN）制定的AKI诊断标准：肾功能突然减退（在48 h内），Scr绝对值升高≥26.4 μmol/L（≥0.3 mg/dl）；或Scr较基础值升高≥50%；或尿量减少[尿量<0.5 ml/（kg·h），时间超过6 h][1]。

1.3 测定方法 分别收集术前及术后2 h、4 h、6 h、12 h、24 h、48 h、72 h等各时间点血液标本和尿液标本各5 ml检测血Scr、尿KIM—1和IL—18。所有标本15 min内以2500 r/min，离心10 min。血清Scr在罗氏Modular全自动生化仪上采用酶法检测，试剂由罗氏公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作；尿KIM—1和IL—18采用ELISA法检测，试剂由美国ADL公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作。尿KIM—1和IL—18以标准化单位ng/mg表示（除外尿Cr值）。

1.4 统计学处理 采用的SPSS 18.0软件分析，计量资料采用（x±s）表示，运用t检验，两组资料相关性用Spearman相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AKI的发生率 本研究中119例体外心脏手术患者术后发生AKI者29例，AKI发生率为24.3%。AKI组术后24小时血Scr显著升高，与同组术前和非AKI组相同时间点比较，差异均具有统计学意义（P<0.01），见表1。

2.2 两组尿KIM—1水平比较见表2。 AKI组术后4 h尿KIM—1显著升高，与同组术前及术后2 h和非AKI组相同时间点比较，差异均具有统计学意义（P<0.01）。

2.3 两组尿IL—18水平比较见表3。AKI组术后6 h尿IL—18显著升高，与同组术前及术后2 h、4 h和非AKI组相同时间点比较，差异均具有统计学意义（P<0.01）。

2.4 AKI组尿KIM—1和尿IL—18与血Scr相关性分析 AKI组尿KIM—1和尿IL—18与血Scr呈正相关，相关系数分别为0.886和0.812（P<0.01）。

2.5 尿KIM—1和尿IL—18的ROC曲线 尿KIM—1在AKI诊断中ROC曲线下面积为0.855，95%可信区间为0.717～0.993（P<0.01）；尿IL—18在AKI诊断中ROC曲线下面积为0.823，95%可信区间为0.661～0.985（P<0.01）。

3 讨论

KIM—1是一种跨膜蛋白，在AKI时，人的近曲小管上皮细胞中呈高表达，它存在于肾近曲小管上皮细胞，正常情况下肾组织以外较少表达，尿中含量也很少，当肾缺血或肾毒素损伤肾小管时，在金属基质蛋白酶作用下，使细胞外域成为可溶性片段释放到肾小管内，并随尿排出，尿中水平即会增加[2]。Liangos 等[3]的研究显示，KIM—1对体外循环心脏术后AKI预测准确率高于IL—18和NGAL。何楠等[4]的研究证实KIM—1与AKI的严重程度有关。近期的研究还显示，KIM—1水平可作为AKI患者预后不良的预测因子。Vaidya等[5]将KIM—1与其他指标（ SCr、尿素氮）对比，结果表明KIM—1在损伤发生后3 h即开始上升，并可持续较长时间。此外，Liang等[6]对心肺转流术后肾损伤患者的研究也证实尿KIM—1水平与AKI发生呈正相关，这表明尿KIM—1不但能作为早期诊断AKI的指标，还可预测患者病情的进展。

白细胞介素18（interleukin，IL—18）最早在中毒性休克的小鼠肝脏中发现，是由肾上腺皮质合成，具有亲免疫组织特性，广泛分布于机体各组织器官中。当患者出现肾损伤时尿中含量明显增加。IL—18在肾损伤过程中起介导炎症的作用。 Melnikov等[7]利用基因下调技术将小鼠的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase—1） 基因抑制后发现，caspase—1阴性的小鼠AKI发生率明显低于对照组小鼠，同时还发现caspase—1阴性小鼠IL—18表达低于对照组小鼠，因此推断caspase—1是一种促炎介质，它能促使IL—18的前体变为成熟的IL—18，使尿IL—18浓度增加。Parikh等[8]对比多种肾病与正常人尿IL—18的水平，结果表明肾病患者尿IL—18显著升高，在肾损伤12 h后尿IL—18水平达峰值，相较SCr变化提前了24 h。Bagshaw 等[9]对成人心脏手术的研究表明，一些患者术后尿IL—18水平4～6 h开始上升，12 h达峰值，这些患者后来均发生了AKI，他认为尿中IL—18的水平与AKI持续时间有一定联系。

本研究中，笔者也发现AKI组患者尿KIM—1在心脏术后4 h即开始升高，尿IL—18在心脏术后6 h开始升高，并可持续3 d以上，升高时间显著早于血Scr，同时与血Scr具有较好的相关性。

综上所述，检测尿KIM—1和尿IL—18对于体外循环心脏手术患者发生AKI的早期诊断及预后判断具有重要意义。

参考文献

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（收稿日期：2012—07—30） （本文编辑：车艳）