准确评估老年肾功能有助老年肾病防控

由解放军总医院国家老年疾病临床医学研究中心、中国老年医学学会共同主办，解放军总医院第二医学中心承办的“国家老年疾病临床医学研究中心学术年会暨2019老年医学国际高峰论坛”，11月2日在北京举行，来自科技部、国家卫健委、中央军委后勤保障部等单位的领导、两院院士、特邀国内外老年医学领域知名专家学者、全国130余家医疗机构和112家协同网络单位的700余名代表出席论坛，大会同时启动老年疾病远程医学服务平台，发布《感染诱发的老年多器官功能障碍综合征诊断与治疗中国指南2019》和《老年医学临床实践技能进阶培训教程》。

在大会特别设置“老年医学前沿发展论坛”上，全军肾脏病研究所副所长，解放军总医院第一医学中心肾脏病科孙雪峰教授，代表陈香美院士做了题为《老年肾功能的评价》的主题报告。孙雪峰教授在报告中结合数学模型详细介绍了各类肾功能评估方法在老年人群中的应用，并强调建立适合临床应用的肾脏功能储备评估方法，从而建立老年人慢性肾脏病（CKD）分期新标准，对于防控老年肾脏疾病及其相关疾病有着十分重要的意义。

老年人是肾病主要患病人群

孙雪峰教授说，人口老龄化是世界各国都面临和急需解决的重大公共卫生问题，2018年全球60岁以上人口达到9.62亿，占全世界总人口的12.3%，未来世界各国人口老龄化还将持续发展。我国1995年进入老龄化社会，中国老龄化具有老年人口规模巨大、老龄化发展迅速、老龄化超前于现代化等主要特征。2000年，全国60岁以上人口占总人口的比例达到10%，2010年增长到13.26%，2018年达到17.9%，中国也由此成为世界上老年人口最多的国家。中国仅用20年左右的时间便完成了发达国家100多年的老龄化进程，未来还将在10年左右进入超老龄社会，即65岁以上人口超过总人口的20%。

孙雪峰教授说，老年人是CKD的主要患病人群。一项系统性回顾分析显示，普通人群CKD患病率随增龄而显著增加，来自NHANES的数据显示，1～2期CKD患病率20～39岁人群为2%～3%，70岁以上人群为9%～10%;3～4期CKD患病率20～39岁人群为0.2%～0.7%，70岁以上人群为27.8%～37.8%。中国流行病学研究同样显示，中国3期以上CKD患者平均年龄63.6岁，年龄每增加10岁，CKD风险增加1.74倍。

老年人也是急性肾损伤（AKI）的主要患病人群。来自美国全国住院患者的数据显示，2002年美国AKI发病率为2880/100万，平均年龄72.1岁。英国的一项50多万普通居民的流行病学调查发现，英国居民AKI发病率为1811/100万，平均年龄为76岁。2013年中国住院患者AKI发病率为1355/100万，60岁以上患者占57.7%。

老年人还是慢性尿毒症的主要患病人群。日本2015年底新导入的透析患者平均年龄为67.4岁，中国血液净化病例登记系统数据显示，我国新导入血液透析患者平均年龄2011年为52.8岁，2018年增长到56.7岁，未来3～5年我国新导入血液透析患者平均年龄将有可能达到60岁。孙雪峰教授强调，肾功能减退是多种老年疾病的重要危险因素，如高血压、心肾综合征、心脏事件、脑血管事件、骨代谢异常等等，因此，准确评估老年人肾功能对于指导老年病临床诊疗十分重要。

孙雪峰教授强调了评估患者肾功能的重要性。评估AKI患者肾功能的目的是预警急性肾损伤发生的风险，预测急性肾损伤的预后，指导药物选择和剂量调整，决定开始肾脏替代治疗的参考指标，评估患者预后和死亡风险。评估CKD患者肾功能的目的是预警肾脏病持续进展的风险，评价肾脏病进展速度，评价干预措施效果，指导药物选择和剂量调整，决定开始肾脏替代治疗的参考指标。评估老年人肾功能的目的是预警肾脏疾病的发生风险，预警肾功能持续恶化的风险，预警心血管疾病等相关老年疾病发生和死亡风险，科学指导药物选择和剂量调整。

常用肾功检测和评估方法

孙雪峰教授介绍，目前检测肾小球滤过率（GFR）的常用方法包括菊粉清除率、放射性核素、血清肌酐、内生肌酐清除率（Ccr）、痕迹蛋白C（Cystatin C）等，评估公式估算eGFR的方程有CG、改良的MDRD和CKD-EPI等。

菊粉是一种分子量5200D的果糖聚合物，不与血浆蛋白结合，在体内不发生化学反应，经肾脏完全排泄，被肾小球完全过滤，不被肾小管重吸收和分泌，菊粉清除率目前是测定GFR的金标准。菊粉清除率1951年开始用于测定GFR，但这一方法需要持续静脉注射，重复收集尿液，测定方法繁琐，价格昂贵，主要用于基础研究，只有日本用于临床。

放射性核素测定GFR方法有多血浆法、双血浆法、单血浆法以及核素动态显像法等。多血浆法是通过房室模型测得，最准确，但操作繁琐，需要多次采血;双血浆法要在注射药物后2 h和4 h采血，与多血浆法有很好的相关性，被美国核医学学会推荐为测定GFR的参考标准。单血浆法仅在GFR>30 ml/min时才与双血浆法有良好相关性。核素动态显像是临床常用方法，与双血浆法有很好的相关性，但所测得的数据要低于双血浆法，其正常值范围有待确认。核素动态显像测定GFR与eGFR比较研究发现，入组511例健康和CKD患者，以核素双血浆法为参考标准，评估核素动态显像检测GFR与MDRD和CKD-EPI公式估算eGFR的诊断效能。结果显示，核素动态显像显著低估了GFR，诊断效能不优于MDRD和CKD-EPI公式，但有助于区分CKD3a期和3b期。

血清肌酐测定是临床常用的方法。血清肌酐是分子量113D的氨基酸衍生物，从肾小球自由滤过。肾小管可分泌10%～20%的肌酐，在肾功能损伤的早期不敏感，在肌酐清除率下降到正常的50%时，血清肌酐才开始升高，尤其对肌肉量较少的高龄者或女性。受多種因素影响如年龄、性别、种族、体表面积、肌肉量、营养状况、饮食和药物等，特别是受到测定方法的影响，美国肾脏基金会建议不应单独将血肌酐作为反映GFR的指标。同时，有研究显示，使用不同的测定方法将影响血清肌酐的测定结果。美国肾脏病早期评估计划课题研究选择了199份血清标本进行肌酐测定，美国克利夫兰临床研究实验室的结果为0.96 mg/dl，其他临床实验室的结果为1.06 mg/dl，不同实验室检测血清肌酐出现的偏差可能导致CKD分期出现偏差以及治疗决策出现偏差。

Ccr是临床评价GFR最常用的指标，但需要收集一定时间的尿量，易于出错，操作过程麻烦。Ccr重复性不佳，21～80岁人群每日Ccr检测的变异率为25%，在老年人每日Ccr检测的变异率可达到50%。Cystatin C血清浓度不受性别、年龄、饮食、炎症、感染、血脂、肝脏疾病等其他因素的干扰，但恶性肿瘤、HIV感染、糖皮质激素治疗时其血清水平也会升高。Cystatin C个体间变异小，但个体内变异较大，健康人每天的变异可达13%，Cystatin C測定范围值比较窄，实验室测定偏差会对GFR造成较大的影响。

孙雪峰教授介绍了3种CKD-EPI公式估算eGFR的比较研究结果。一项入选617例受试者，其中健康人307例和CKD患者307例的研究，以同位素双血浆法为参考标准，旨在评估3种CKD-EPI公式估算eGFR的诊断效能。结果显示，当GFR>90 ml/min的情况下CKD-EPI公式具有较好的诊断效能，且eGFRcr-cys方程和eGFRcr方程的诊断效能优于eGFRcys方程。为筛选适合老年人的eGFR评估公式，有研究者对151例老年健康人和CKD患者，以同位素双血浆法为参考标准，评估3种估算eGFR公式的诊断效能。结果发现对于老年人CG、CKD2、CKD-EPI、HOEK方程具有良好的准确性，CKD2cysc-scr方程和CKD-EPIcysc-scr方程对GFR>60 ml/min的老年受试者的评价具有较高准确性。

孙雪峰教授指出，目前使用估算公式评估eGFR的主要问题是，所有影响血清肌酐和Cystatin C的因素都会影响方程的准确性，建立公式的基础患者数据以及血清肌酐、Cystatin C的测定方法，以及应用的患者和实际检测方法所带来的偏差，有可能会造成高估老年CKD患病率。

肾脏功能储备更能准确

反映肾功能

孙雪峰教授指出，目前对肾脏滤过功能的认识还存在一些问题，一是认识的局限性，对生理或病理性应激条件下肾脏滤过功能的反应性变化，即应激状态下肾脏滤过功能及其临床意义重视不够。二是方法上存在局限，临床采用非应激GFR评价滤过功能，不能敏感准确反映肾脏功能状态和损伤程度，很多方法都是评估静息状态肾功能，不能反映完整肾功能。孙雪峰教授解释道，静息肾功能和肾脏功能储备共同组成了完整的肾功能，静息肾功能和肾脏功能储备可以相互转化，应激状态下静息肾功能上升，肾脏功能储备下降;而在需求减少时如老年人、素食者，静息肾功能下降，肾脏功能储备上升，因此，肾脏功能储备减少才能真实反映肾脏总体肾功能降低。

孙雪峰教授介绍，肾脏功能储备是GFR由基础值增加到最高限度的能力，是最大滤过能力与静息肾功能之间的差值。一般为基线值的20%～30%，健康个体肾功能储备约为34 ml/min，GFR基线值<40 ml/min时，肾功能储备完全丧失。肾脏功能储备减退导致肾应激反应能力下降，是发生肾脏疾病的病理生理基础，保护肾脏功能储备是减少肾脏疾病发生的重要措施。关注肾脏功能储备的意义在于，肾脏功能储备减退早于临床检测的肾功能水平下降，是预警和早期诊断肾功能损伤的重要标志。

“肾脏功能储备更能体现老年肾脏功能减退。”孙雪峰教授说。

孙雪峰教授介绍，肾脏功能储备差，抗打击能力弱，易发生急性肾损伤，肾脏处于高滤过状态，肾病进展快。肾脏功能储备强，抗打击能力强，不易发生急性肾损伤，肾脏处于正常滤过状态，不易发生肾功能进行性减退。肾脏功能储备可作为CKD进展的预测标志，如果患者肾脏功能储备好则CKD进展慢，当肾脏功能储备降低时，CKD进展明显加快。肾脏功能储备还与AKI发生进展相关，AKI患者肾损伤严重程度与肾脏功能储备减少直接相关。肾脏功能储备作为AKI敏感的生物学标志物可作为AKI早期诊断和转归标志，如果肾脏功能储备“满额”，即使肾脏受到打击也不一定出现AKI;当肾脏功能储备减少时，肾脏一旦受到打击则发生AKI的风险急剧增加;如果患者没有任何肾脏功能储备，那么一个轻微的打击就会发生AKI。

孙雪峰教授说，对于不同肾病或老年人群临床上评估静息肾功能、评估肾脏功能储备的目的不同。对于AKI，通过评估肾脏功能储备，有助预防急性肾损伤的发生，预警急性肾损伤发生的风险，指导药物选择和剂量调整，预防AKI急性肾损伤发生。通过评估静息肾脏功能，有助在急性肾损伤发生后预测急性肾损伤的预后，决定开始肾脏替代治疗的参考指标，评估患者预后或死亡风险。对于CKD，评估静息肾功能评估肾脏功能储备的目的是，预警肾脏疾病持续进展的风险，指导药物选择和剂量调整，预防肾功能恶化。评估静息肾功能有助当出现静息肾功能损伤后，评价肾脏疾病进展速度，评价干预措施效果，指导药物选择和剂量调整，决定开始肾脏替代治疗的参考指标。对于老年人群评估肾脏功能储备有助预警肾脏疾病发生，预防肾脏病发生，预警肾功能持续恶化风险，指导药物选择和剂量调整，评估肾脏功能储备还有助预警老年人群心血管疾病发生和死亡的风险。

孙雪峰教授认为，目前肾脏功能储备评估存在的问题是缺乏标准方法，口服蛋白、静脉输注氨基酸、多巴胺、胰高血糖素等激发滤过功能的方法都可用于肾脏功能储备检测，Ccr 、eGFR、同位素稀释法等方法繁杂，不易临床应用。

孙雪峰教授特别指出，CKD分期的目的在于指导治疗，判断预后，但目前基于eGFR的CKD分期，难以区分健康衰老、肾脏疾病、衰老合并疾病3种类型的肾脏改变，因此需要建立老年CKD分期新标准。基于肾脏功能储备的老年CKD分期新标准可分3个时期，肾脏功能正常期，具有较好的肾脏功能储备，应激损伤后肾功能可以恢复;肾脏功能储备减退期，应激损伤后肾功能可以部分恢复，肾功能减退缓慢进展;肾脏功能衰竭期，应激损伤后肾功能不恢复，肾功能减退进行性进展。解放军总医院的研究人员通过异龄连体动物模型筛选研究发现了干细胞因子（SCF），进一步人群研究发现，随年龄增加血清SCF浓度逐渐升高，肾脏功能逐渐降低，研究人员正尝试建立基于SCF检测的eGFR评估公式并进行大样本验证。

孙雪峰教授最后说，老龄人口增多带来了老年疾病患者增加、医疗保健费用增加及社会照料和保障费用的增加，实现健康老龄化是我国社会经济实现长期可持续发展的重大需求。准确评估老年人肾功能对于防治老年疾病非常重要，目前评估老年人肾功能仅仅评估了静息肾功能，存在一定的欠缺和不足。老年人肾功能的评估应包括肾脏功能储备评估，建立适合临床应用的肾脏功能储备评估方法，进而建立老年人CKD分期新标准，对于防控老年肾脏疾病及其相关疾病有着十分重要的意义。

专家简介

孙雪峰，教授，博士生导师。现任全军肾脏病研究所副所长，解放军总医院第一医学中心肾脏病科主任医师。国家“973”项目首席科学家，国家重大新药创制专项课题组长，担任10余项国家级科研项目负责人。从事肾脏衰老机制与评价、个体生物学衰老评价以及血液净化临床基础研究。作为主要完成人获得国家科技进步二等奖1项、中华医学科技一等奖和北京市科学技术一等奖各2项，为国家科技进步奖创新团队主要成员。